Los pacientes con deficiencia congénita de leptina son hiperfágicos desde la infancia temprana y, aunque el peso al nacer es normal, se vuelven obesos rápidamente durante la primera infancia. También se ha descrito en estos niños un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, que parece estar asociada con un reducido número de células T CD4+ en circulación y con problemas en la proliferación de células T y la liberación de citocinas. Otras características de la enfermedad incluyen la hiperinsulinemia, la edad ósea avanzada, el hipotiroidismo hipotalámico y el hipogonadismo hipogonadotrópico, que provocan la ausencia de pubertad.

La leptina es una hormona derivada de los adipocitos que juega un importante papel en el balance energético y en la supresión del apetito. Si bien la mayoría de los pacientes obesos presentan hiperleptinemia, los pacientes con deficiencia congénita de leptina tienen niveles indetectables de leptina en suero. Esta ausencia de leptina está causada por mutaciones homocigóticas de desfase o mutaciones sin sentido en el gen ob (7q31.3) y se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Sin embargo, se ha observado un fenotipo similar en tres miembros de una familia consanguínea que presentaban mutaciones homocigóticas en el gen que codifica para el receptor de leptina (LEPR, 1p31).

La leptina es una proteína de la familia de las citocinas, ahora considerada como hormona, integrada por 146 aminoácidos con un peso molecular de 16 kD. Es producida principalmente en los adipocitos y su producción depende de los depósitos grasos del organismo.

Inicialmente, se conocieron sus efectos sobre el control de la alimentación y del gasto energético.

Actualmente, se conoce su participación en la reproducción, la función inmune, el tono vascular y muchos otros aún por determinar.

Los antecedentes familiares, la hiperfagia y la obesidad grave de inicio temprano pueden llevar a pensar en un síndrome de obesidad monogénica. El diagnóstico de la deficiencia congénita de leptina puede ser confirmado mediante el análisis de los niveles séricos de leptina o la identificación de mutaciones en el gen ob.

La deficiencia congénita de leptina puede ser tratada con éxito mediante inyecciones diarias subcutáneas de leptina humana recombinante, que provoca efectos positivos continuados en la pérdida de peso, la reducción del apetito, el desarrollo puberal adecuado y la hiperinsulinemia.

Esta es clínica y genéticamente heterogénea, cada forma de LDPF muestra un grado variable de lipoatrofia del tronco y/o extremidades, sin afectación de la grasa subcutánea o, incluso, con acumulación grasa en la región cérvico-facial y/o troncal. Los pacientes presentan una distribución de grasa normal al nacimiento y en la infancia, aunque desarrollan cambios clínicamente aparentes al aproximarse a la pubertad.

La deficiencia de LEPR es causada por variantes patogénicas (mutaciones) en el gen LEPR. El gen LEPR es responsable de producir el receptor de leptina, que funciona junto con la proteína leptina. La leptina es producida por las células grasas y ayuda a regular el almacenamiento de energía en el cuerpo al equilibrar la cantidad de grasa que se produce y la grasa que se quema para obtener energía. Sin receptores de leptina, la leptina no puede hacer su trabajo bien y el cuerpo no reconoce cuándo tiene suficiente energía y es hora de dejar de comer.

Esta se hereda de forma autosómica recesiva. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen mutado de cada padre. Si una persona recibe un gen LEPR mutado y un gen LEPR normal, esta persona será «portadora» de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen mutado y, de que, por lo tanto, tengan un hijo afectado con esta enfermedad es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un(a) hijo(a) portador(a), como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un(a) niño(a) reciba genes normales funcionales de ambos padres es del 25 %.