La enfermedad de Fabry es un trastorno del metabolismo de los glucoesfingolípidos causado por la deficiencia funcional de alfa-galactosidasa lisosomal debido a variantes patogénicas del gen GLA (Xq21.3-q22). La actividad deficiente resulta en un acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) y de su forma desacilada, liso-Gb3, en el interior de los lisosomas, que se cree que desencadena una cascada de eventos celulares.
Es una enfermedad lisosomal multisistémica poco frecuente de origen genético caracterizada por manifestaciones cutáneas específicas (angioqueratoma), neurológicas (dolor), renales (proteinuria, insuficiencia renal crónica), cardiovasculares (miocardiopatía, arritmia), cocleovestibulares y cerebrovasculares (ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares). La expresión fenotípica depende de la edad de aparición y, en las mujeres, del nivel de inactivación del cromosoma X.
Con la edad, se desarrolla un daño progresivo en los tejidos que conduce a insuficiencia orgánica. La enfermedad renal terminal y las complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares potencialmente mortales limitan la esperanza de vida de hombres y mujeres no tratados en comparación con la población general.
Fabry
- Inicio
- Fabry
Definición de la enfermedad
Más sobre FABRY
El cuadro clínico cubre un amplio espectro que va desde casos leves en algunas mujeres heterocigotas hasta casos graves en hombres hemicigotos con afectación clásica sin actividad residual de alfa-galactosidasa A. La forma clásica suele debutar en la infancia y puede manifestar todos los síntomas neurológicos, cutáneos, renales, cardiovasculares, cocleo-vestibulares y cerebrovasculares característicos de la enfermedad. Las pacientes femeninas pueden tener síntomas de muy leves a graves. El dolor es un síntoma temprano común (dolor crónico caracterizado por parestesia quemante y hormigueante y crisis episódicas ocasionales) pero puede disminuir en la edad adulta. Puede ocurrir anhidrosis o hipohidrosis causando intolerancia al calor y al ejercicio. Otros signos incluyen angioqueratoma, depósitos corneales, tinnitus, hipoacusia, cansancio, anomalías cardíacas y cerebrovasculares (hipertrofia ventricular izquierda, arritmia), disnea y enfermedad renal crónica. La forma de inicio tardío comienza en la edad adulta y, en tales casos, la afectación cardíaca es la característica predominante.
El diagnóstico de laboratorio definitivo implica la demostración de una marcada deficiencia enzimática en varones hemicigotos y la identificación de una variante patogénica de GLA. En ocasiones, el análisis enzimático puede ayudar a detectar heterocigotos, pero a menudo es no-concluyente debido a la inactivación del cromosoma X, lo que obliga a realizar las pruebas moleculares (genotipado GLA) en mujeres.
Diagnóstico diferencial
En la infancia, se deben descartar otras posibles causas de dolor como la artritis reumatoide y los “dolores de crecimiento”. En la edad adulta, ocasionalmente se consideran la esclerosis múltiple y el síndrome del intestino irritable (SII).
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal, disponible mediante estudio genético (ADN) en muestras de vellosidades coriónicas o células amnióticas en cultivo, sólo se considera, por razones éticas, en fetos masculinos (después de pruebas prenatales no invasivas para determinar el sexo fetal). El diagnóstico genético preimplantatorio es posible.
Desde 2001 hay una opción terapéutica específica disponible para la enfermedad (terapia de reemplazo enzimático con alfa-galactosidasa A recombinante diseñada in vitro) y los metaanálisis de su eficacia a largo plazo sugieren resultados prometedores. La mejora de la actividad enzimática con una chaperona farmacológica se ha aprobado en pacientes con variantes de GLA susceptibles en base al resultado de ensayos clínicos recientes. La terapia de reemplazo con enzimas derivadas de plantas, la terapia de reducción de sustrato (TRS) y la terapia génica basada en vectores virales adenoasociados están actualmente bajo investigación en ensayos clínicos. El manejo convencional consiste en paliar el dolor con analgésicos, nefroprotección (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina), antiarrítmicos, marcapasos o desfibrilador automático implantable, diálisis y trasplante renal.
